原標(biāo)題：連花清瘟治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病獲多項(xiàng)藥效研究支持

　　連花清瘟是應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研制的治療病毒類呼吸系統(tǒng)傳染病的創(chuàng)新中藥，具有“清瘟解毒，宣肺泄熱”功能。作為應(yīng)對(duì)多種呼吸系統(tǒng)傳染病的代表性中成藥，多項(xiàng)藥效學(xué)研究顯示，連花清瘟具有廣譜抗病毒，抑菌抗炎，退熱止咳化痰，調(diào)節(jié)免疫，提高機(jī)體抗病康復(fù)能力等作用。

　　抑菌、抗炎、廣譜抗病毒，證據(jù)充分

　　連花清瘟能有效抑制金黃色葡萄球菌、流感桿菌、肺炎球菌等，抑制金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株細(xì)菌生物膜形成。

　　由呼吸系統(tǒng)疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究表明，連花清瘟能夠抑制甲型流感病毒(A/PR/8/34)繼發(fā)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的重癥肺炎，能夠抑制病毒疊加細(xì)菌感染導(dǎo)致的肺上皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，抑制各種促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的表達(dá)，降低炎癥細(xì)胞的浸潤。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，非致死劑量的金黃色葡萄球菌(S.aureus)在非致死劑量流感病毒(H1N1)之后的重復(fù)感染在小鼠中同樣致命，這證實(shí)了繼發(fā)感染的嚴(yán)重程度。同時(shí)證實(shí)了連花清瘟對(duì)H1N1繼發(fā)性金黃色葡萄球菌感染所致肺損傷的緩解作用，結(jié)果提示連花清瘟可能對(duì)流感繼發(fā)性細(xì)菌感染疾病有較好的治療作用。

　　其次，連花清瘟能夠抑制由各種致病因素引起的肺部感染和炎癥反應(yīng)，有效抑制FM1病毒感染小鼠多種組織細(xì)胞炎性因子，如：TNF-α、IL-1β、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-6、白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)等表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，連花清瘟通過抑制IKK/IκB/NF-κB信號(hào)通路，抑制炎性細(xì)胞浸潤，改善肺泡上皮細(xì)胞和肺血管內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的表達(dá)，緩解肺組織損傷。可抑制二甲苯致小鼠耳腫脹，抑制角叉菜膠致大鼠足腫脹，降低醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性。

　　汽車尾氣暴露所致小鼠肺損傷研究顯示，連花清瘟通過降低肺組織炎性因子IL-6、IL-1β、IL-4、IL-12、IL-13、TNF-α表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞在氣道和肺組織中的聚集，改善肺組織的病理損傷。李琦等通過體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了連花清瘟能夠通過降低MCP-1表達(dá)量和單核巨噬細(xì)胞在肺部感染灶的趨化和募集，進(jìn)而降低了病理性炎癥損傷水平，阻斷了急性肺損傷(ALI)模型動(dòng)物的疾病進(jìn)展。

　　武漢大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重病醫(yī)學(xué)科證實(shí)，連花清瘟通過抑制p53介導(dǎo)的肺泡上皮細(xì)胞凋亡來降低脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷(ALI)。許萍等研究表明，連花清瘟膠囊通過恢復(fù)病毒性肺炎小鼠腸內(nèi)微生物群α多樣性和短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌水平，改善腸粘膜屏障損傷，減少腸壁免疫反應(yīng)，從而減少進(jìn)入肺部的細(xì)菌代謝產(chǎn)物(LPS)，激活LPS/TLR4/NF-kB 和 LPS/TLR4/凋亡途徑，從而減少炎癥細(xì)胞因子的過度分泌，促進(jìn)肺部病毒的清除。

　　關(guān)于廣譜抗病毒作用，由呼吸系統(tǒng)疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究表明，連花清瘟可多環(huán)節(jié)抗甲型流感病毒H3N2，具有綜合抑制、預(yù)防病毒吸附、抑制病毒吸附后復(fù)制增殖以及直接殺傷病毒作用。采用治療給藥和預(yù)防給藥的不同方式測(cè)定連花清瘟對(duì)甲型H3N2病毒的體外抑制及其時(shí)效關(guān)系，均表現(xiàn)出較好的抑制甲型H3N2病毒的作用，且預(yù)防用藥抑制病毒增殖作用效果最顯著。

　　軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所采用預(yù)處理、共處理、后處理三種不同給藥方式，證實(shí)連花清瘟能延長H1N1病毒感染小鼠平均存活時(shí)間，減小感染小鼠肺指數(shù)，減輕肺組織炎癥病變。另有研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊對(duì)H7N9在內(nèi)的一系列流感病毒具有廣譜抑制作用，調(diào)節(jié)病毒感染免疫反應(yīng)。研究顯示連花清瘟能改善甲型H1N1流感病毒性肺炎小鼠咳嗽、呼吸困難等癥狀，肺組織炎癥細(xì)胞浸潤明顯減少，水腫及充血現(xiàn)象得到緩解，增強(qiáng)小鼠免疫功能，降低炎性反應(yīng)水平，保護(hù)小鼠肺組織的作用。

　　此外，研究證實(shí)連花清瘟明顯抑制流感病毒FM1、副流感病毒，有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)、腸道病毒71(EV71)、柯薩奇病毒。莫紅纓等證實(shí)連花清瘟通過調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子表達(dá)以減輕FM1流感病毒引起的小鼠肺部炎癥損傷。丁月文等研究顯示連花清瘟可降低感染呼吸道合胞病毒(RSV)病毒BALB/c小鼠肺部病毒滴度及炎癥細(xì)胞因子水平;通過體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟能抑制不同株流感病毒如H1N1、H3N2、H6N2、H9N2、H7N9體外增殖，抑制病毒核衣殼蛋白在感染細(xì)胞中的核輸出;早期干預(yù)(0～2h)可阻斷病毒感染，抑制病毒誘導(dǎo)的NF-kB(核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng))激活，并以劑量依賴方式減輕病毒誘導(dǎo)的IL-6、IL-8、TNF-a、干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)因表達(dá)，證實(shí)連花清瘟具有廣譜抗甲型流感病毒作用。

　　呼吸系統(tǒng)疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 研究證實(shí)，連花清瘟對(duì)新冠病毒(SARS-CoV-2)誘導(dǎo)的細(xì)胞病變半數(shù)抑制濃度(IC50)為411.2μg/mL，在給藥濃度為150、300、600μg/mL時(shí)，顯著抑制SARS-CoV-2病毒表達(dá)量，具有劑量依賴性，且抑制病毒感染細(xì)胞空斑形成，證實(shí)連花清瘟體外明顯抑制SARS-CoV-2病毒活性;連花清瘟干預(yù)感染病毒48小時(shí)的非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero-E6)，結(jié)果顯示其抑制細(xì)胞內(nèi)病毒表達(dá)量，改變細(xì)胞內(nèi)病毒形態(tài)，證實(shí)連花清瘟可以抑制細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制。

　　退熱、止咳化痰，還能調(diào)節(jié)免疫

　　有研究人員采用大腸桿菌內(nèi)毒素致家兔發(fā)熱模型，測(cè)定給藥后不同時(shí)間的體溫變化。結(jié)果連花清瘟能抑制家兔耳緣靜脈注射大腸桿菌內(nèi)毒素后引起的體溫升高，降溫作用可持續(xù) 6 小時(shí)以上。同時(shí)連花清瘟藥效研究結(jié)果顯示，其對(duì)三聯(lián)菌苗(傷寒、甲型副傷寒和乙型副傷寒)耳緣靜脈注射引起的家兔發(fā)熱有解熱作用，降溫作用可持續(xù)約5小時(shí)，可延長小鼠氨水引咳的咳嗽潛伏期，減少咳嗽次數(shù)，也可減少豚鼠枸櫞酸引咳的咳嗽次數(shù)，還可增加小鼠氣管段酚紅排泌量，從而稀釋痰液，便于排出。

　　研究顯示，連花清瘟可增強(qiáng)氫化可的松致免疫功能低下模型小鼠的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，提高環(huán)磷酰胺致免疫功能低下模型小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能和血清溶血素抗體水平。同時(shí)對(duì)機(jī)體感染病毒具有免疫調(diào)節(jié)作用，增加FM1感染后CD4+和CD4+/CD8+ T細(xì)胞表達(dá)水平，提高小鼠流感病毒后肺組織中γ-IFN水平。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究探討其組方成分與其藥效作用的相關(guān)性，證實(shí)連花清瘟主要通過提高人體免疫力及抑制FcεRI, ErbB, MAPK等炎癥通路治療新冠肺炎。

　　關(guān)于連花清瘟藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

　　廈門大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)在連花清瘟防治新冠肺炎藥理活性成分研究方面取得新進(jìn)展，基于高分辨質(zhì)譜(HRMS)和智能非靶向數(shù)據(jù)挖掘以及全新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)生物色譜技術(shù)，成功鑒定體內(nèi)連花清瘟85個(gè)相關(guān)成分，其中苦杏仁苷、野黑櫻苷、甘草酸、連翹苷A、連翹苷I、大黃酸、蘆薈大黃素等都與ACE2有親和力，通過墨蝶呤還原酶(SPR)、ACE2活性抑制和分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行活性評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)大黃酸，連翹酯苷A，連翹酯苷I，新綠原酸及其異構(gòu)體均對(duì)ACE2具有較高的抑制作用。這些化合物可通過阻斷新冠病毒S蛋白與ACE2結(jié)合以及結(jié)合在新冠病毒S蛋白-ACE2復(fù)合體表面抑制SARS-CoV-2，協(xié)同發(fā)揮治療作用。

　　長春大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)藥理教研室研究表明，連花清瘟通過AGE-RAGE通路調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)，能夠明顯抑制LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步針對(duì)連花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黃芩素進(jìn)行藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，這些成分能夠穩(wěn)定結(jié)合在IL-6受體的β亞基，具有阻斷SARS-Cov-2的冠狀病毒S蛋白(Spike蛋白)激活I(lǐng)L-6受體潛在作用，提示連花清瘟調(diào)節(jié)免疫抗新冠病毒的作用可能是通過活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相關(guān)。

　　進(jìn)一步通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)揭示連花清瘟治療新型冠狀病毒肺炎的作用靶點(diǎn)及信號(hào)通路，結(jié)果顯示連花清瘟中連翹主要成分金絲桃苷、蘆丁和連珠苷E是SARS-CoV-2病毒主要蛋白酶最可能的抑制劑，構(gòu)建活性成分-基因靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)，證實(shí)連花清瘟主要通過提高人體免疫力及抑制FcεRI、ErbB、MAPK等炎癥通路治療新冠肺炎。

　　連花清瘟作為應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)研發(fā)的治療病毒類呼吸系統(tǒng)疾病的品牌中成藥，自上市以來先后30余次列入呼吸系統(tǒng)傳染病防控權(quán)威指南或共識(shí)，成為應(yīng)對(duì)病毒引起的呼吸系統(tǒng)公共衛(wèi)生事件代表性中成藥。連花清瘟正在護(hù)衛(wèi)人民呼吸健康的斗爭(zhēng)中發(fā)揮著越來越重要的作用。



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