原標題：中安康華重點聯(lián)合細胞科研實驗室：一份高質(zhì)量細胞是如何產(chǎn)生的?

　　提及干細胞療法，回輸量一直是繞不開的話題。

　　許多人似乎將回輸數(shù)量當成一份干細胞的評判標準，認為數(shù)量越多的越好。

　　美國學者對登記在美國國立衛(wèi)生研究院臨床試驗登記系統(tǒng)上的900余項間充質(zhì)干細胞臨床試驗進行了數(shù)據(jù)分析，并將結(jié)論發(fā)表在2019年的《SCTM》雜志上。研究表明，干細胞治療存在有效劑量范圍。所以雖然干細胞的確存在 回輸劑量，但最終數(shù)值還是要臨床醫(yī)生綜合每個患者的疾病程度及自身狀況、注射方式才能給出最準確的方案。

　　因此數(shù)量≠質(zhì)量，優(yōu)質(zhì)干細胞的背后：細胞活性、細胞來源、細胞存活率缺一不可。

　　一份高質(zhì)量細胞具有哪些特質(zhì)?

　　隨著干細胞進入臨床轉(zhuǎn)化，國家衛(wèi)生計生委辦公廳、國家食品藥品監(jiān)管總局辦公廳在2015年發(fā)布了《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則(試行)》，其中就提到不少影響細胞質(zhì)量的因素可供我們參考，包括細胞來源，細胞活率，細胞生長活性。

　　·細胞來源

　　想要獲得高質(zhì)量的干細胞，細胞來源的重要性不言而喻。無論你是選擇了異體回輸還是“自給自足”，細胞供者本身的年齡及身體狀況都會對細胞質(zhì)量產(chǎn)生影響。

　　隨著人類的衰老，細胞的活力也是會逐漸減弱的。2019年，英國利茲大學的科研團隊就通過體外培養(yǎng)的方式證實：年輕人的骨髓間充質(zhì)干細胞增殖能力明顯要強于老年人。

　　△Young(19-37)與old(61-76)歲年齡組細胞生長活力對比

　　年輕組的生長面積及總量明顯高于老年組

　　所以從年齡這個因素考慮，圍產(chǎn)組織來源的臍帶、胎盤、羊膜間充質(zhì)干細胞(有零歲細胞之稱)應該是最優(yōu)解，年輕人的骨髓、脂肪間充質(zhì)干細胞次之，老年人則不建議直接使用自體干細胞治療。

　　△ 年輕人與老年人體內(nèi)細胞對比

　　接下來，是供者本身的身體狀況�！陡杉毎�制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則(試行)》要求：異體供體必須經(jīng)過檢驗篩查證明無人源特定病毒(包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等)的感染，無梅毒螺旋體感染，但這些只能算是基礎。

　　除了病毒感染，許多疾病也會影響自體間充質(zhì)干細胞的功能及效果，如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等等。以常見的糖尿病為例，2017年《SCTM》上有研究證實：長期患有2型糖尿病會降低干細胞的增殖能力、免疫抑制潛力及存活率。尤其是當你患有糖尿病超過10年且較為肥胖時，采用自體干細胞進行治療就不會是一個明智的選擇。

　　·細胞存活率

　　我們都知道，當干細胞回輸?shù)襟w內(nèi)，只有活著的干細胞能真正起到修復或治療的作用，失活細胞不僅有礙有效性，有時還會“幫倒忙”，即引發(fā)機體毒性反應。

　　所以細胞存活率不但關(guān)乎細胞質(zhì)量，更涉及人體自身的安全。也正因如此，大多監(jiān)管要求新鮮細胞產(chǎn)品活率要≥90%。

　　·細胞生長活性

　　生長活性其實有著許多評定標準，如細胞倍增時間、細胞周期、克隆形成率、端粒酶活性等等，而這些指標都被“細胞代次”所影響著。

　　細胞代次指的是干細胞在體外培養(yǎng)中的傳代次數(shù)，一般剛從臍帶、胎盤、羊膜等提取的干細胞是原始P0代，傳一代是P1代干細胞，并以此類推。在此過程中，還有一個關(guān)鍵特性：即干細胞的生物學效力和增殖特性，會隨著傳代次數(shù)的增加逐漸下降。

　　首先，細胞代次并不宜低于3代。從各代干細胞生長曲線檢測結(jié)果來看，P4-P7代的數(shù)據(jù)其實也都在高活性范圍之內(nèi)，并未與前3代細胞形成斷層差距，所以要同時兼具數(shù)量、安全及干細胞活性，P3-P7代次的干細胞是 的選擇。

　　△ 圖a代表P3代，圖b代表P8代

　　中安康華細胞科研實驗室：一份高質(zhì)量的細胞是如何生產(chǎn)的?

　　中安康華重點聯(lián)合細胞科研實驗室采用 要求的生產(chǎn)和質(zhì)量控制標準，細胞產(chǎn)品為確保每一代細胞質(zhì)量均一穩(wěn)定，質(zhì)量控制需要貫穿于細胞生產(chǎn)工藝的每個環(huán)節(jié)，從整個生產(chǎn)流程的五大生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行質(zhì)量檢測(QC)和質(zhì)量控制(QA)，確保每一份細胞產(chǎn)品“全生命周期”的質(zhì)量。從組織采集，細胞分離、擴增、收獲，以及產(chǎn)品放行，每個環(huán)節(jié)每個步驟，都需要相應的質(zhì)量控制方法和標準。

　　實驗室嚴格按照GMP標準設計，空氣潔凈度達到整體萬級，局部百級的要求，配置有國際頂尖的實驗室儀器設備，獨立的空調(diào)凈化系統(tǒng)、獨立的清洗消毒滅菌系統(tǒng)和中央監(jiān)控系統(tǒng)。

　　細胞質(zhì)量管理體系參照美國FDA指南，中國GMP標準、樣本從采集到細胞制備和服務等全流程設計的全部因素(包括但不限于人，機，料，法，環(huán))實施嚴格的管理和監(jiān)控，專業(yè)個性化的服務體系，標準化、流程化的管理方針，為客戶提供高質(zhì)量的細胞產(chǎn)品和服務。

　　·組織采集：

　　干細胞制備包括干細胞采集、分離、擴增培養(yǎng)等階段，樣本采集是首要關(guān)注點。

　　中安康華重點聯(lián)合細胞科研實驗室細胞供體采用嚴格的篩查標準：從年齡因素考慮，圍產(chǎn)組織來源的臍帶、胎盤、羊膜間充質(zhì)干細胞應是最優(yōu)供體，年輕人的骨髓、脂肪間充質(zhì)干細胞次之;其次重點關(guān)注供者背景清晰，無人源特定病毒(包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV 等)的感染，無梅毒螺旋體感染，同時無疾病如遺傳性疾病、自身免疫性疾病和部分慢性疾病等。從源頭開始，保障每一份源細胞的安全與優(yōu)質(zhì)。

　　·細胞的分離、擴增：

　　細胞產(chǎn)品生產(chǎn)工藝應該經(jīng)過驗證，每一批次的細胞產(chǎn)品的工藝驗證應當符合相應的驗證要求。細胞產(chǎn)品分離和擴增過程中應當采取措施盡可能防止污染和交叉污染，控制質(zhì)量風險。中安康華重點聯(lián)合科研實驗室細胞培養(yǎng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)要求基礎上嚴格執(zhí)行，其中需重點關(guān)注細胞培養(yǎng)基應使用無血清培養(yǎng)基，不得使用動物源血清和同種異體人血清或血漿。這一要求就避免臨床使用中可能出現(xiàn)的免疫排斥和病原體污染。同時生產(chǎn)過程中，全程按照質(zhì)量標準控制要求進行無菌檢測，切實做好留樣工作，并且在產(chǎn)品可追溯系統(tǒng)里進行全程記錄。

　　·細胞收獲：

　　中安康華重點聯(lián)合科研實驗室嚴格執(zhí)行臨床級細胞產(chǎn)品質(zhì)量標準：嚴格的第三方質(zhì)量檢測和實驗室檢測，包括細胞活力、生物學功能、致瘤性、微生物、支原體、內(nèi)毒素等檢測。其中細胞活力、生物學功能對于細胞治療的效果至關(guān)重要，而致瘤性、微生物、支原體和內(nèi)毒素檢測則和干細胞的安全性密切相關(guān)。此外，質(zhì)量合格的細胞產(chǎn)品，在移植前還需進行放行檢測，進一步對微生物、支原體和內(nèi)毒素進行符合檢驗，以免在移植過程中或移植后出現(xiàn)急性或亞急性嚴重不良反應，如發(fā)熱、過敏、細菌性血癥等。

　　·存儲和運輸：

　　細胞的存儲和運輸條件主要影響干細胞的活力。中安康華重點聯(lián)合科研實驗室優(yōu)先使用新鮮干細胞在4~10℃全程冷鏈運輸，且運輸溫度應實時記錄可查，并在出庫后12小時內(nèi)完成移植。如果使用的是凍存細胞，則使用最小劑量的可臨床輸注的凍存液，在氣相液氮容器或干冰條件下運輸，并在移植前于37℃解凍細胞，并用含5%人血清白蛋白的生理鹽水稀釋到合適濃度進行移植。

　　·流程對接和記錄：

　　中安康華重點聯(lián)合科研實驗室在細胞產(chǎn)品的采集、制備、質(zhì)檢、存儲、運輸和臨床輸注過程中，須對細胞的來源、加工過程及使用過程進行全方位對接和記錄，實現(xiàn)細胞制劑在各個環(huán)節(jié)中的 標識，做到有據(jù)可依、可追溯。

　　不同于傳統(tǒng)的藥物，細胞制劑的細胞制備技術(shù)和治療方案具有多樣性、復雜性和特殊性，因此為了確保細胞制劑臨床應用的安全性和有效性，對于整個過程的每一階段，都須嚴格遵守細胞臨床應用的相關(guān)指導原則和標準，以避免不良事件的發(fā)生，保持整個行業(yè)的健康發(fā)展。



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